Cause genetiche dei trigliceridi alti: il ruolo della familiarità

Quando si parla di dislipidemie primarie si intende quel gruppo di patologie in grado di causare trigliceridi alti nel sangue dovuta a cause genetiche, in particolare mutazioni singole o multiple. Tali mutazioni posso generare o una maggior produzione o una ridotta clearance (ridotta degradazione) dei trigliceridi e degli altri grassi.

L’ipertrigliceridemia, condizione in cui i livelli di trigliceridi nel sangue sono elevati, rappresenta un fattore di rischio cardiovascolare indipendente (ovvero senza che coesistano altri fattori di rischio per il cuore), e in caso di forme familiari il rischio di malattia vascolare precoce (in giovane età adulta) è significativamente aumentato.

Uno schema utile per la classificazione delle dislipidemie è quello di Frederickson, che organizza quelle primarie in diverse categorie. L’ipertrigliceridemia è una componente di ciascuna di queste forme di dislipidemia, tranne che per la forma Fredrickson IIa, meglio conosciuta come ipercolesterolemia familiare.

Tali forme vengono pertanto classificate in:
  • Iperlipoproteinemia tipo I – che può presentarsi in diverse forme:
    • Carenza dilipoproteinalipasi(tipo IA), a causa diuna carenza dilipoproteinalipasi(LPL) o alterataC2apolipoproteina, con conseguente alti livelli di chilomicroni, le particelle che trasferiscono gli acidi grassi dall’intestino al fegato
    • Carenza familiare diapoproteina CII(tipo Ib), una condizione causata da una mancanza di lipoproteina lipasi attivatore
    • Chilomicronemia causata dalla presenza in circolo dell’inibitore della lipoprote in lipasi (tipo Ic).
La severa ipertrigliceridemia insorge sin dall’infanzia, e può indurre pancreatite (infiammazione del pancreas), dolori addominali, xantomi (degenerazione cutanea di colore giallastro, dovuta ad accumulo di lipidi), epato e splenomegalia (ingrossamento del fegato e della milza), lipema retinico (colorazione cremosa dei vasi retinici), incremento del rischio cardiovascolare.
  • Iperlipoproteinemia tipo IIla forma più comune e di più lunga durata, è ulteriormente classificata in due tipi (tipo IIa e tipo IIb), se l’innalzamento dei trigliceridi si associa a quello del colesterolo LDL (il colesterolo cosiddetto cattivo).
    • Tipo IIa (ipercolesterolemia familiare) – Può essere sporadica (causata da fattori dietetici), poligenica o familiare come risultato di una mutazione nel gene che codifica per il recettore LDL o il gene ApoB. La forma familiare è caratterizzata da tendine xantoma, xantelasmi e malattie cardiovascolari premature.
    • Tipo IIb – I livelli elevati VLDL sono dovuti alla sovrapproduzione di substrati, tra cui trigliceridi, acetil CoA, e da un aumento della B-100 sintesi, o dalla riduzione della clearance delle LDL. Ulteriormente suddivisa nelle forme:
      • Familiareiperlipoproteinemiacombinata(FCH)
      • Lisosomiale (da deficit di lipasi acida)
      • Iperlipoproteinemia combinata secondaria(di solito nel contesto della sindrome metabolica, della quale ne è inoltre una componente diagnostica).
Gli elevati livelli sierici dei trigliceridi si associano a xantelasmi, xantomi tendinei e tuberosi, arco corneale giovanile (depositi di grasso su cute, tendini e a livello dell’occhio), aterosclerosi accelerata (accumulo di grassi e infiammazione lungo le arterie) e morte precoce per infarto del miocardio.
  • Iperlipoproteinemia tipo III dovuta ad alti livelli di IDL (Intermediate Density Lipoprotein) e di chilomicroni. Conosciuta anche come “malattia beta o disbetalipoproteinemia”, causata dalla presenza del genotipo di ApoE E2/E2. Causata da elevati livelli di colesterolo VLDL (β-VLDL). Si caratterizza dalla copresenza di ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, una normale concentrazione ApoB, e due tipi di segni cutanei (xantomi palmari o decolorazione arancione di pieghe della pelle, e xantomi tuberosi sui gomiti e ginocchia). Si associa ad insorgenza precoce di malattie cardiovascolari e malattie vascolari periferiche.
  • Iperlipoproteinemia tipo IVL’ipertrigliceridemia familiare è una patologia autosomica dominante caratterizzata dal solo incremento dei trigliceridi e non del colesterolo, dovuta a produzione epatica di lipoproteine a bassissima densità VLDL o LPL. Si associa inoltre ad insulino-resistenza (intolleranza ai carboidrati) e a obesità. Grandi quantità di acidi grassi Omega-3 (>8 gr al dì) sono di notevole efficacia nel trattamento dell’ipertrigliceridemia secondaria e nella normalizzazione dei livelli di LDL.
  • Iperlipoproteinemia tipo VNota anche come iperlipoproteinemia mista familiare o iperlipidemia mista, associata a un difetto della clearance dei trigliceridi esogeni ed endogeni. Si presenta con alti livelli di trigliceridi, colesterolo LDL, e diminuzione di HDL. Si associa inoltre a intolleranza glicemica e iperuricemia. L’ipertrigliceridemia è prettamente dovuta a un aumento di lipoproteine a bassissima densità (VLDL), una categoria di lipoproteine particolarmente inclini a causare aterosclerosi. Questo disordine classicamente esordisce in età adulta con numerosi xantomi sulle superfici estensorie degli arti, lipemia retinica, epatosplenomegalia e dolore addominale. Il rischio principale è rappresentato dall’insorgenza di pancreatite. Il consumo di grassi può scatenare attacchi ricorrenti che possono portare alla formazione di pseudocisti pancreatiche, emorragie ed anche alla morte.
  • Malattia da deposito di glicogeno (GSD) tipo 1 o glicogenosi da deficit di glucosio-6-fosfatasi (G6P), è un gruppo di malattie metaboliche ereditarie, autosomica recessiva, caratterizzata da intolleranza al digiuno, ritardo della crescita ed epatomegalia da accumulo di glicogeno e lipidi a livello del fegato e si associa ad aumentato livelli di trigliceridi, colesterolo e acido urico.
Bibliografia
Fredrickson DS, Lees RS. A system for phenotyping hyperlipoproteinemia. Circulation. 1965 mar; 31:321-7.
Brunzell JD. Familial Lipoprotein Lipase Deficiency. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014
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